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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacitÓ di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
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DERMESTRIL - SEPTEM 25

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Ogni cerotto contiene:

2,58 mg di estradiolo emidrato equivalente a 2,5 mg di estradiolo/11,25 cm2 e rilascia 25 mg di estradiolo in 24 ore.

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Cerotto transdermico.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per alleviare i sintomi da carenza estrogenica conseguenti a menopausa fisiologica o indotta chirurgicamente.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Posologia

Sono disponibili tre dosaggi di Dermestril-Septem, e cioè Dermestril-Septem 25, 50, 75. Il trattamento viene normalmente iniziato con un cerotto di Dermestril-Septem 50 applicato una volta alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo; il cerotto deve essere rimosso dopo 7 giorni e sostituito da un nuovo cerotto.

Il dosaggio deve essere adattato individualmente durante il trattamento in rapporto all'efficacia o ai sintomi da sovradosaggio (ad esempio tensione mammaria e/o sanguinamenti vaginali).

In caso di effetti indesiderati, è possibile - in pazienti trattati per i sintomi di carenza estrogenica - ridurre la dose e utilizzare Dermestril-Septem 25.

Se dopo un trattamento di 1-2 mesi con Dermestril-Septem 50 applicato una volta alla settimana i sintomi di carenza estrogenica non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato, e cioè Dermestril-Septem 75 una volta alla settimana.

Per la terapia di mantenimento si deve impiegare la dose minima efficace.

Nelle donne con utero intatto, si deve somministrare anche un progestinico per almeno 12 giorni di ogni ciclo allo scopo di contrastare lo sviluppo di un'iperplasia dell'endometrio dovuta a stimolazione estrogenica.

Si possono impiegare due differenti schemi terapeutici:

Discontinuo (ciclico) per: 21 o 28 giorni, seguito da 2 o 7 giorni senza trattamento. Nelle donne non-isterectomizzate il progestinico deve essere somministrato almeno durante gli ultimi 12 giorni di trattamento con estradiolo. Sanguinamento da sospensione può manifestarsi durante questo periodo.Continuo: senza sospensione di trattamento.

Il trattamento continuo, non ciclico è raccomandato nel caso in cui si manifestino sintomi marcati dovuti a carenza estrogenica durante la fase di sospensione del trattamento.

Nelle donne non-isterectomizzate il progestinico deve essere somministrato per almeno 12 giorni ogni mese. Si può verificare sanguinamento da sospensione dopo aver interrotto la somministrazione del progestinico.

Nelle donne in menopausa da 1-2 anni, il progestinico viene somministrato continuamente per evitare il sanguinamento.

Dermestril-septem non è indicato nei bambini.

Modo di somministrazione

Applicare Dermestril-Septem sulla pelle dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei, oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione.

La capacità di assorbimento della pelle è il fattore che determina la velocità di rilascio dell'estradiolo dal Dermestril-Septem. L'applicazione su un'area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché questa potrebbe influire sul rilascio di estradiolo.

La pelle nel luogo dell'applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le parti del corpo che formano pieghe o che sono soggette a sfregamenti durante i movimenti.

Dermestril-Septem non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso.

I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.

Se il cerotto viene applicato correttamente dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 7 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi, lo si deve sostituire con uno nuovo per il periodo restante alla fine della settimana di trattamento. Successivamente, il cerotto deve essere sostituito regolarmente, facendo in modo che il paziente ripristini lo schema iniziale di trattamento. Allo stesso modo, se nel giorno previsto il cerotto non viene sostituito, lo si deve sostituire al più presto e, successivamente, nel giorno previsto dallo schema di trattamento.

Se il cerotto viene correttamente applicato, il paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se ciò dovesse succedere dovrà essere sostituito con uno nuovo (come indicato sopra). Possibilmente la sauna deve essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.

Emorragia vaginale paragonabile al ciclo mestruale se l'estrogeno è associato adeguatamente a un progestinico (vedi 04.2 Posologia e modo di somministrazione).

Occasionalmente:Metrorragia: se questo effetto indesiderato si verifica, si deve eseguire un'indagine sulla possibile patologia che lo ha determinato, in particolare un esame dell'endometrio.

Variazioni delle secrezioni vaginali.

Variazioni della libido.

Tumori uterini.

Come per tutti gli estrogeni, può verificarsi iperplasia endometriale durante il trattamento con Dermestril-Septem se non si associa una terapia sequenziale con un progestinico (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Posologia e modo di somministrazione").

Sistema endocrino

Frequentemente:

Tensione mammaria.

Occasionalmente:

Mastopatia benigna

Apparato gastrointestinale

Occasionalmente:

Nausea, vomito, crampi addominali, meteorismo.

Sistema Nervoso Centrale

Occasionalmente:

Mal di testa, emicrania.

Raramente:

Vertigini.

Irritabilità.

Peggioramento delle crisi epilettiche.

Altre reazioni

Raramente:

Ritenzione idrica con edema, pesantezza degli arti inferiori. Aumento o diminuzione del peso corporeo.

Irritazione oculare durante l'uso di lenti a contatto.

In casi isolati:

Reazioni anafilattiche (a volte in pazienti che presentano un'anamnesi di reazioni allergiche).

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante la terapia estrogenica sostitutiva e la terapia ormonale sostitutiva: depressione, TEV o processi tromboembolici, aumento della pressione sanguigna, alterazioni delle funzioni epatiche, della tolleranza al glucosio e della coagulazione del sangue e colelitiasi sono stati riportati durante la terapia estrogenica sostitutiva e la terapia ormonale sostitutiva per via orale. Non esistono studi comparativi che indichino una minor incidenza di questi eventi avversi durante la somministrazione transdermica di estradiolo.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Gravidanza accertata o presunta.Allattamento.Tumore mammario accertato, sospetto o presente all'anamnesi.Neoplasie estrogeno-dipendenti accertate o sospette.Emorragie vaginali non diagnosticate.Processi tromboembolici in atto o recenti.Malattia epatica acuta o cronica o anamnesi di malattia epatica fino a quando i valori dei tests di funzionalità epatica non rientrano nella norma.Ipersensibilità accertata agli ingredienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata l'anamnesi completa personale e familiare della paziente e si deve effettuare un esame accurato generale e ginecologico tenendo in considerazione quanto indicato nelle controindicazioni e nelle precauzioni d'impiego. Si raccomanda di effettuare controlli periodici durante il trattamento, la cui frequenza e tipo dovranno essere adattati alle singole pazienti.

Un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio rispetto alla durata del trattamento deve essere effettuata nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva.

Si devono valutare attentamente i benefici del trattamento rispetto ai possibili rischi nel caso in cui uno degli eventi citati di seguito sia in atto, si sia verificato in precedenza e/o si sia aggravato durante la gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale. In questi casi la paziente deve essere monitorata attentamente. Occorre considerare che questi eventi possono, sebbene raramente, manifestarsi o aggravarsi durante il trattamento con estradiolo:

Anamnesi di tumori estrogeno-dipendentiLeiomioma, endometriosi, iperplasia dell'endometrioTumore benigno al senoMastopatia fibrocisticaAnamnesi di disturbi tromboembolici o presenza di fattori di rischio (vedi di seguito)Occlusione venosa retinicaIpertensioneDiabete mellito con implicazione vascolareDisturbi epatici (per es. porfiria, adenoma epatico)ColelitiasiOtosclerosiEmicrania o (severi) mal di testaAdenoma dell'ipofisi secernente prolattina.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e perciò i pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere monitorati attentamente. I pazienti affetti da malattie renali terminali devono essere strettamente monitorati poiché i livelli ematici dei componenti attivi del Dermestril-Septem potrebbero aumentare. Nel caso in cui asma, epilessia o diabete mellito subiscano un peggioramento, l'impiego della terapia ormonale sostitutiva deve essere riconsiderato.

Studi epidemiologici hanno indicato che la terapia ormonale sostitutiva è associata ad un accresciuto rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV), precisamente trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Dagli studi risulta che l'aumento è pari a 2-3 volte per le donne che fanno uso della terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne fanno uso. Questo corrisponde, nelle donne sane, al basso rischio di un ulteriore caso di TEV ogni anno su 5000 pazienti sottoposte a terapia ormonale sostitutiva.

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV comprendono un'anamnesi personale o familiare, marcata obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m2) e lupus erythematoso sistemico (LES). Nelle donne con questi fattori, i benefici della terapia ormonale sostitutiva vanno valutati attentamente in rapporto ai rischi. Non c'è alcun consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nel TEV.

Il rischio di TEV può aumentare temporaneamente a causa di una prolungata immobilizzazione, di un grave trauma o di un importante intervento chirurgico. Come in tutte le donne in fase postoperatoria, si devono prendere delle misure precauzionali in modo da prevenire il TEV dopo un intervento chirurgico. Quando un intervento chirurgico elettivo è seguito da un prolungato periodo di immobilizzazione, in particolare un intervento a livello addominale o ortopedico agli arti inferiori, deve essere presa in considerazione l'eventualità di sospendere la terapia ormonale sostitutiva da quattro a sei settimane prima dell'intervento, sempre che questo sia possibile.

Se si manifesta tromboembolia venosa dopo l'inizio del trattamento, la terapia deve essere sospesa.

L'uso della terapia ormonale sostitutiva per più di cinque anni è associato ad un aumento di rischio di carcinoma mammario. Il rischio aumenta con l'aumentare della durata del trattamento e diminuisce dopo che il trattamento è stato interrotto, in modo tale che il rischio di carcinoma mammario, 5 anni dopo la sospensione del trattamento, è pari a quello delle donne non trattate. I tumori mammari diagnosticati in donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva tendono ad essere più circoscritti di quelli non associati alla terapia ormonale sostitutiva. Questi risultati possono essere dovuti ad una diagnosi precoce, agli effetti biologici della terapia ormonale sostitutiva, o a una combinazione di entrambi.

L'aumento assoluto del rischio è lieve o moderato. Nel periodo compreso fra i 50 e 70 anni, il tumore alla mammella sarà dignosticato in circa 45 donne su 1000. Nelle donne che impiegano la terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, saranno diagnosticati 2 casi ulteriori di carcinoma mammario su ogni 1000 donne nella stessa fascia di età. In quelle che impiegano la terapia ormonale sostitutiva per 10-15 anni, ci saranno 6 e 12 casi ulteriori di carcinoma mammario rispettivamente per ogni 1000 donne.

Un esame regolare del seno e, se appropriata, una mammografia devono essere eseguiti in donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva. Le condizioni del seno devono anche essere strettamente monitorate in donne con anamnesi di noduli mammari accertati, mastopatia fibrocistica, o con un'anamnesi familiare di carcinoma mammario.

È stato osservato un aumento del rischio di colelitiasi, confermata chirurgicamente, in donne sottoposte a terapia con estrogeni.

È stato altresì riportato un aumento del rischio di contrarre il lupus eryhtematoso sistemico durante la terapia ormonale sostitutiva.

Alcuni tests di funzionalità epatica ed endocrina possono essere influenzati dall'impiego degli estrogeni.

Poiché nelle donne in postmenopausa con utero intatto una monoterapia prolungata con gli estrogeni potrebbe aumentare il rischio di iperplasia e carcinoma dell'endometrio, è necessario aggiungere in queste pazienti un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo/mese, in modo da proteggere l'endometrio.

Interazioni - [Vedi Indice]Associazioni che richiedono precauzioni d'impiego:

Induttori enzimatici:

Anticonvulsivanti (carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, primidone), barbiturici, meprobamato, griseofulvina, rifabutina, rifampicina: queste sostanze possono diminuire l'efficacia degli estrogeni.

Può rendersi necessario un aggiustamento clinico e posologico dell'estradiolo.

Associazioni di cui occorre tener conto:

Ciclosporina: questa associazione può diminuire l'eliminazione epatica di ciclosporina determinando così un aumento dei livelli ematici di ciclosporina, transaminasi e creatinina.

Le seguenti interazioni sono state suggerite per gli estrogeni orali, ma non è noto se questi effetti possono verificarsi quando l'estradiolo è somministrato per via transdermica:

La richiesta di antidiabetici orali o di insulina può cambiare in seguito ad una diminuzione della tolleranza al glucosio.Alcuni tests di laboratorio possono essere influenzati dagli estrogeni, per es. i tests di tolleranza al glucosio o sulla funzione tiroidea.

L'estradiolo somministrato per via transdermica non influenza i fattori della coagulazione e non ha effetti sui livelli serici del substrato di renina e della globulina legante gli ormoni sessuali, la tiroxina o il cortisolo.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Gli estrogeni non devono essere somministrati durante la gravidanza e l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacitÓ di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono noti effetti di Dermestril-Septem sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Epidermide

Occasionalmente:

Eritema transitorio e irritazione con o senza prurito nella sede di applicazione.

In casi isolati:

Dermatite allergica da contatto, pigmentazione post-infiammatoria reversibile, prurito generalizzato, esantema.

Cloasma o melasma che possono diventare persistenti.

(N.b.: le reazioni dell'epidermide sono meno frequenti se Dermestril-Septem viene applicato sul quadrante superiore esterno dei glutei, avendo cura di cambiare la sede ad ogni applicazione).

Apparato urogenitale

Frequentemente:

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

I sintomi da sovradosaggio comportano generalmente tensione mammaria, gonfiore addominale o della pelvi, ansietà, irritabilità o ritenzione idrica. Può anche manifestarsi flatulenza.

In seguito a un sovradosaggio relativo di estradiolo durante la somministrazione del progestinico (dosaggio insufficiente del progestinico) può verificarsi metrorragia.

Questi sintomi scompaiono rimuovendo il cerotto o riducendo la dose.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Codice ATC: G03CA03

Sistema urogenitale e ormoni sessuali

L'estradiolo è l'ormone fisiologico prodotto dai follicoli ovarici dal menarca alla menopausa.

Cellule con recettori specifici per l'estradiolo sono presenti in molti organi come ad esempio l'utero, la vagina, l'uretra e le ghiandole mammarie. Sono presenti recettori per l'estradiolo anche nel fegato, nell'ipotalamo e nell'ipofisi. Nelle cellule di questi organi l'estradiolo provoca una serie di reazioni intracellulari e stimola la sintesi dell'acido desossiribonucleico e delle proteine.

Studi clinici hanno dimostrato che l'estradiolo transdermico induce una diminuzione del colesterolo totale e delle LDL, lasciando i trigliceridi inalterati. Comunque, questi effetti sul profilo lipidico possono variare a seconda del tipo e della dose di progestinico che viene associato nelle donne con utero intatto.

In menopausa, quando le funzioni ovariche cessano, l'estradiolo è prodotto solo in piccole quantità nel fegato e nel tessuto adiposo a partire dall'estrone.

La mancata secrezione di estradiolo a livello delle ovaie risulta essere causa, in molte donne, di disturbi vasomotori, della termoregolazione (vampate di calore e sudorazione), disturbi del sonno, instabilità psichica e di una progressiva atrofia urogenitale. Molti di questi disturbi possono essere eliminati o alleviati da una terapia sostitutiva a base di estradiolo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

L'emivita dell'estradiolo nel plasma è di circa 1 ora. La clearance plasmatica è di 650-900 litri/giorno/m2. L'estradiolo è metabolizzato principalmente nel fegato; i metaboliti più importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell'estradiolo. L'eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via urinaria sotto forma di glucuronati e solfati. I metaboliti dell'estradiolo passano inoltre attraverso il ciclo enteroepatico nelle feci.

Dopo l'applicazione cutanea di Dermestril-Septem l'estradiolo viene rilasciato dalla matrice adesiva contenente il principio attivo direttamente alla pelle e giunge direttamente nel circolo sistemico, senza metabolizzazione di primo passaggio nel fegato. Conseguentemente il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che diminuisce a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e durante la somministrazione orale di estrogeni, ritorna al valore premenopausale (circa 1) con la somministrazione transdermica di estradiolo.

Il rilascio nominale giornaliero in vivo di Dermestril-Septem 25 è di 25 mg di estradiolo; il sistema è attivo per una settimana. Questo rilascio permette di ottenere concentrazioni seriche fisiologiche di estradiolo comprese tra quelle osservate nella fase follicolare premenopausale iniziale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto.

Concentrazioni fisiologiche di estradiolo sono state raggiunte 6 ore dopo l'applicazione di Dermestril-Septem 25 nelle donne in post-menopausa, con valori medi al di sopra di 40 pg/ml dopo 12 ore.

In seguito ad applicazioni ripetute di Dermestril-Septem 25 ad intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore medio delle concentrazioni seriche massime di estradiolo di 46 pg/ml. La concentrazione serica di estradiolo è rimasta compresa tra i livelli fisiologici delle donne in pre-menopausa durante i sette giorni di applicazione ed è tornata a valori basali entro 12-24 ore dalla rimozione del cerotto.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

L'estradiolo è un ormone fisiologico usato da molti anni in clinica in diverse forme farmaceutiche e molto ben documentato nella letteratura scientifica. Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio hanno evidenziato una buona tollerabilità cutanea del cerotto transdermico sia dopo applicazione singola che ripetuta. Il cerotto non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione nella cavia.

Studi di irritazione primaria e studi di sensitizzazione eseguiti sui copolimeri acrilici che costituiscono la matrice adesiva del cerotto, hanno confermato la sicurezza locale di questi componenti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387-2353, Durotak 387-2287).

Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Due anni.

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Conservare Dermestril-Septem a temperatura non superiore a 25°C in confezionamento integro.

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Dermestril-Septem 25 è confezionato in un astuccio di cartone contenente 4 o 12 sistemi terapeutici transdermici sigillati individualmente in bustine protettive costituite da 4 strati: Surlyn, materiale termosaldabile (strato interno), foglio di alluminio, polietilene e carta (strato esterno).

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Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).

Tenere il cerotto tra il pollice e l'indice, dall'angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l'altra mano e buttarlo.

Non toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l'indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.

Dopo l'uso, il cerotto deve essere ripiegato con la parte adesiva al suo interno e scartato.

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ROTTAPHARM S.r.l.

Via Valosa di Sopra 9 - 20052 Monza (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

4 cerotti transdermici AIC n. 029001043/M

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
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Luglio 1999.

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