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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacitÓ di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
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ALMARYTM compresse

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La flecainide acetato è una benzamide N-(2-piperidinmetil)2,5 bis (2,2,2 trifluoroetossi) monoacetato. Si presenta come una polvere bianca (pKa = 9,3) solubile in acqua in 48,4 mg/ml a 37 °C.

Ogni compressa contiene:

Principio attivo:flecainide acetato mg 100.

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Compresse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

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04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Almarytm è indicato, in pazienti senza patologia cardiaca di tipo organico, nelle tachicardie sopraventricolari parossistiche incluse la tachicardia da rientro nodale atrioventricolare, la tachicardia da rientro atrioventricolare, altre tachicardie sopraventricolari di meccanismo non specificato associate a sintomi disabilitanti, e la fibrillazione/flutter atriale parossistica associata a sintomi disabilitanti.

Almarytm è anche indicato per il trattamento di aritmie ipercinetiche ventricolari documentate e pericolose per la vita, quali la tachicardia ventricolare sostenuta.

Nei pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta, il trattamento con Almarytm deve essere iniziato in ospedale e seguito dal medico specialista che periodicamente valuterà con metodiche specifiche l'efficacia del trattamento a lungo termine.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Nei pazienti affetti da tachicardia ventricolare sostenuta, indipendentemente dal loro stato cardiaco, la terapia con Almarytm, come con gli altri antiaritmici deve essere iniziata in ospedale con monitoraggio del ritmo.

La flecainide ha una lunga emivita (da 12 a 27 ore nei pazienti). Livelli ematici stabili, in pazienti con funzionalità renale ed epatica normale, si raggiungono non prima di 3-5 giorni di terapia ad una data dose. Quindi gli aggiustamenti della posologia dovrebbero effettuarsi non più frequentemente di una volta ogni 4 giorni, poiché durante i primi 2 o 3 giorni di terapia l'effetto ottimale di una data dose può non essere stato raggiunto.

Per pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta, la dose iniziale raccomandata è di 100 mg ogni 12 ore. Questa dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg due volte al dì ogni quattro giorni fino all'ottenimento della dose efficace. La maggior parte di tali pazienti non richiede più di 150 mg ogni 12 ore (300 mg/giorno), e la dose massima consigliata è 400 mg/giorno.

Per pazienti con aritmia sopraventricolare la dose iniziale raccomandata è di 50 mg ogni 12 ore. Questa dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg 2 volte al dì ogni 4 giorni, finché non si raggiunga la dose efficace.

Nei pazienti con fibrillazione atriale parossistica si può ottenere un aumento sostanziale dell'efficacia, senza un incremento significativo degli eventi indesiderati, aumentando la dose di Almarytm da 50 a 100 mg 2 volte al dì.

La dose massima raccomandata per i pazienti con aritmia parossistica sopraventricolare è di 300 mg/die.

L'impiego di dosi iniziali più elevate e di più rapidi aggiustamenti posologici si è risolto in un'aumentata incidenza di eventi proaritmici e di insufficienza congestizia, specialmente durante i primi giorni di trattamento (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Quindi una dose "di carico" non è raccomandata.

Dopo somministrazione di Almarytm compresse, nell'attesa di raggiungere l'effetto terapeutico della flecainide, occasionalmente il farmaco è stato associato a somministrazione endovenosa di lidocaina. Non sono comparsi effetti di interazione; d'altra parte non sono ancora stati condotti studi formali atti a dimostrare l'utilità di tale regime terapeutico.

Occasionalmente pazienti non adeguatamente controllati da (o intolleranti a) una posologia ad intervalli di 12 ore possono assumere le dosi ad intervalli di 8 ore.

Una volta ottenuto un adeguato controllo dell'aritmia, può essere possibile, in alcuni pazienti ridurre la dose di quanto necessario per minimizzare effetti indesiderati o quelli sulla conduzione. In tali pazienti dovrebbe valutarsi l'efficacia alla dose inferiore.

Almarytm deve essere impiegato con precauzione nei pazienti con precedenti di insufficienza cardiaca congestizia o disfunzione miocardica (vedi "Seciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina 35 ml/min/1,73 m2 o meno) la dose iniziale dovrebbe essere 100 mg una volta al giorno (o 50 mg due volte al giorno); l'aggiustamento del dosaggio dovrebbe essere guidato dal monitoraggio dei livelli plasmatici (vedi monitoraggio livelli plasmatici).

Nei pazienti con danno renale meno grave, la dose iniziale dovrebbe essere 100 mg ogni 12 ore; sempre utile il monitoraggio plasmatico durante l'aggiustamento del dosaggio. In entrambi i gruppi di pazienti tale aggiustamento deve essere fatto con grande cautela; una volta raggiunto il plateau (dopo più di 4 giorni) va considerato attentamente il fatto che in tali pazienti, dopo il cambiamento di dose, possono essere necessari più di 4 giorni a raggiungere il nuovo plateau.

Pazienti anziani: la velocità di eliminazione della flecainide dal plasma può essere ridotta negli anziani. Una dose iniziale di 100 mg 2 volte al giorno è generalmente adeguata e nella terapia di mantenimento può essere ridotta dopo la prima settimana.

Sulla base di considerazioni teoriche più che di risultati sperimentali, si suggerisce quanto segue: nel caso di passaggio da una terapia con un altro farmaco antiaritmico ad Almarytm, lasciare trascorrere due-quattro emivite plasmatiche del farmaco che viene interrotto prima di iniziare Almarytm alla posologia usuale. In pazienti in cui la sospensione di un precedente agente antiaritmico è suscettibile di indurre aritmie anche molto gravi, il medico dovrebbe considerare il ricovero ospedaliero per il paziente.

Quando flecainide viene somministrata con amiodarone, è bene ridurre la dose abituale di flecainide del 50% e seguire attentamente il paziente, anche con il monitoraggio dei livelli plasmatici.

Monitoraggio dei livelli plasmatici: È stato osservato che la grande maggioranza di pazienti trattati con successo con Almarytm aveva livelli plasmatici di farmaco compresi tra 0,2 e 1,0 mg/ml.

La probabilità che si verifichino effetti indesiderati, specialmente cardiaci, può aumentare con concentrazioni plasmatiche più elevate, specialmente quando queste eccedano 1,0 mg/ml. Un controllo periodico dei livelli plasmatici può essere utile durante la terapia. Il monitoraggio dei livelli plasmatici è importante nei pazienti con grave compromissione epatica o renale, nei quali l'eliminazione può essere rallentata. Esso è inoltre raccomandato in pazienti con associato amiodarone e può essere utile anche in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e compromissione renale anche se di modesta entità.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Almarytm è controindicato nei pazienti con preesistente blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado, con blocco di branca destro quando associato a emiblocco sinistro (blocco bifascicolare), con blocco di branca sinistro, a meno che non sia disponibile un "pace-maker" per sostenere il ritmo cardiaco nel caso dovesse intervenire un blocco cardiaco completo.

Almarytm è pure controindicato in presenza di shock cardiogeno, insufficienza cardiaca non compensata, o con scompenso latente, nota ipersensibilità al farmaco. In caso di preesistente infarto del miocardio l'uso di Almarytm è controindicato tranne che nel trattamento delle aritmie ventricolari che mettono in pericolo la vita del paziente.

Si tenga presente, inoltre, che in considerazione dell'effetto proaritmico della flecainide, l'impiego di Almarytm è sconsigliabile nelle aritmie non comprese tra le indicazioni e, in particolare, è controindicato nelle aritmie ventricolari asintomatiche ed in quelle sintomatiche meno gravi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Fibrillazione atriale cronica: l'impiego di flecainide nella fibrillazione atriale cronica non è raccomandato in quanto non sufficientemente documentato.

Effetto proaritmico: Almarytm, come gli altri antiaritmici, può indurre una nuova o aggravare una preesistente aritmia. Tale effetto proaritmico varia da un incremento nella frequenza di battiti ectopici ventricolari, allo sviluppo di una tachicardia ventricolare più grave, ad es. di una tachicardia più sostenuta o più resistente alla conversione al ritmo sinusale.

Negli studi con flecainide impiegata come trattamento delle aritmie ventricolari, il 75% degli eventi proaritmici furono tachiaritmie ventricolari nuove o aggravate, il rimanente furono incrementi nella frequenza di battiti ectopici ventricolari o nuove aritmie sopraventricolari.

Considerando i pazienti trattati con flecainide per tachicardia ventricolare sostenuta, l'80% degli eventi proaritmici è comparso entro 14 giorni dall'inizio della terapia.

Nei pazienti trattati per aritmia sopraventricolare gli eventi proaritmici furono riscontrati nel 4% e consistevano nell'aggravamento dell'aritmia sopraventricolare, o nella comparsa (nei pazienti con ischemia miocardica) di aritmia ventricolare.

In pazienti con aritmie complesse spesso è difficile distinguere una variazione spontanea nel preesistente disordine individuale del ritmo da un peggioramento indotto dal farmaco; pertanto le conseguenti percentuali sono da considerarsi approssimative. Effetti proaritmici furono riferiti nel 7% di pazienti trattati con flecainide. La loro frequenza è risultata correlata alla dose ed alla preesistente patologia cardiaca.

Fra i pazienti trattati con flecainide per tachicardia ventricolare sostenuta (che frequentemente presentavano anche insufficienza cardiaca, ridotta frazione d'eiezione, precedenti di infarto miocardico e/o episodi di arresto cardiaco), l'incidenza di eventi proaritmici fu del 13% quando la posologia fu iniziata a 200 mg/giorno con graduali aumenti senza superare i 300 mg/giorno nella maggior parte dei pazienti. In studi preliminari su pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta, sottoposti a dose iniziale più elevata (400 mg/giorno), l'incidenza degli eventi proaritmici fu del 26% con evoluzione fatale in circa il 10% dei pazienti trattati; con dosi iniziali più basse, l'incidenza degli eventi proaritmici con evoluzione fatale diminuì allo 0,5%. È quindi estremamente importante seguire lo schema posologico raccomandato (vedi "Posologia e modo di somministrazione").

Insufficienza cardiaca: Almarytm ha un effetto inotropo negativo che può causare od aggravare un'insufficienza cardiaca congestizia, specialmente in pazienti affetti da cardiomiopatia, preesistente insufficienza cardiaca grave (classe NYHA funzionale III o IV) o ridotta frazione d'eiezione (meno del 30%). Nei pazienti con aritmie sopraventricolari durante il trattamento con la flecainide si osserva la comparsa o il peggioramento di insufficienza cardiaca nello 0,4%. L'insorgenza o l'aggravamento di insufficienza cardiaca congestizia, attribuibile alla terapia con flecainide, nei pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta si manifestò nel 6,3% circa.

Attenzione particolare va rivolta al mantenimento della funzionalità cardiaca, comprendente l'ottimizzazione della terapia digitalica, diuretica od altre. Nei casi in cui l'insufficienza si era sviluppata od aggravata durante il trattamento con flecainide, il tempo d'insorgenza variò da poche ore a diversi mesi dopo l'inizio della terapia. Alcuni pazienti in cui si sia sviluppata una riduzione della funzionalità miocardica durante il trattamento con Almarytm possono continuare la terapia con aggiustamenti delle dosi di digitale o diuretici; altri possono richiedere la riduzione della posologia o l'interruzione della terapia con Almarytm. Se possibile, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici di flecainide, che dovrebbero essere mantenuti al di sotto di 0,7-1,0 mg/ml.

Effetti sulla conduzione cardiaca: Almarytm rallenta la conduzione cardiaca nella maggior parte dei pazienti, così da indurre aumenti, correlati alla dose, degli intervalli PR, QRS e Q-T. L'intervallo PR aumenta in media di circa il 25% (0,04 secondi) e fino al 118% in alcuni pazienti. Circa in un terzo di pazienti si può sviluppare un nuovo blocco cardiaco AV di primo grado (intervallo PR³ 0,20 secondi).

Il complesso QRS aumenta in media di circa il 25% (0,02 secondi) e fino al 150% in alcuni pazienti. In molti pazienti si sviluppano complessi QRS di durata pari o superiore a 0,12 secondi.

In uno studio, nel 4% dei pazienti si sviluppò un nuovo blocco di branca durante il trattamento con flecainide. Il grado di allungamento degli intervalli PR e QRS non è predittivo né dell'efficacia né dell'insorgenza di reazioni indesiderate cardiache. Negli studi clinici un aumento degli intervalli PR pari o superiore a 0,30 secondi o degli intervalli QRS pari o superiore a 0,18 secondi fu insolito. Qualora tali incrementi si manifestassero, si dovrebbe usare cautela e considerare possibili riduzioni della posologia.

L'intervallo QT aumenta di circa l'8% ma la maggior parte di tale aumento (dal 60% al 90% circa) è dovuto all'aumento della durata del QRS. L'intervallo JT (QT meno QRS) aumenta solo del 4% in media. Un prolungamento significativo del JT si verifica in meno del 2% dei pazienti. È stato riportato un caso di aritmia tipo "Torsione di punta" associato alla terapia con flecainide.

Modifiche della conduzione clinicamente significative sono state osservate con le seguenti frequenze: disfunzione del nodo del seno come pausa sinusale, arresto sinusale e bradicardia sinusale (1,2%), blocco AV di secondo grado (0,5%) e blocco AV di terzo grado (0,4%). Per rendere minimi tali effetti (vedi "Posologia e modo di somministrazione") si dovrebbe cercare di trattare il paziente con la dose efficace più bassa.

Nel caso intervengano blocco AV di secondo grado o terzo grado o blocco di branca destro associato a emiblocco sinistro, la terapia con Almarytm va interrotta a meno che non vi sia un "pace-maker" ventricolare impiantato o temporaneo per assicurare un adeguato ritmo ventricolare.

Come per gli altri farmaci della Classe 1, sono stati segnalati casi di conduzione atrioventricolare 1:1 in pazienti trattati per flutter atriale, riferibili ad un rallentamento della frequenza atriale.

I pazienti con fibrillazione atriale trattati con Almarytm possono manifestare anche un aumento parodosso della frequenza ventricolare. Il rischio di questa complicazione può essere diminuito mediante una terapia concomitante cronotropa negativa con digossina o betabloccanti.

Malattia del nodo del seno(sindrome bradicardia - tachicardia): Almarytm dovrebbe essere usato con estrema precauzione nei pazienti affetti da malattia del nodo del seno poiché può indurre bradicardia sinusale, pausa od arresto sinusali.

Effetti sulle soglie di stimolazione: è noto che Almarytm può elevare le soglie di stimolazione endocardiaca e può sopprimere i ritmi di scappamento ventricolare. Questi effetti sono reversibili se la flecainide è sospesa. Il farmaco dovrebbe essere somministrato con prudenza ai pazienti portatori di "pace-makers" permanenti o di elettrodi stimolatori temporanei e non dovrebbe essere somministrato ai pazienti in cui il raggiungimento della soglia di stimolazione sia problematico o ai portatori di "pace-makers" non programmabili, a meno che non sia disponibile un'adeguata attrezzatura per un "pacing" d'emergenza.

Nei pazienti portatori di "pace-makers" la soglia di stimolazione dovrebbe essere determinata, prima di iniziare la terapia con Almarytm, di nuovo dopo una settimana di somministrazione e in seguito ad intervalli regolari di tempo. Generalmente le variazioni delle soglie rientrano nella gamma dei "pace-makers" pluriprogrammabili e, quando intervengano, il raddoppio o del voltaggio o dell'intensità dello stimolo è normalmente sufficiente per riottenere la cattura.

Alterazioni elettrolitiche: l'ipokaliemia o l'iperkaliemia possono alterare gli effetti dei farmaci antiaritmici di Classe 1. Preesistenti disturbi dell'equilibrio potassico dovrebbero essere corretti prima della somministrazione di Almarytm.

Impiego pediatrico: l'innocuità e l'efficacia della flecainide nei soggetti d'età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Impiego in pazienti con compromissione epatica: dal momento che l'eliminazione della flecainide dal plasma può essere consistentemente rallentata in pazienti con gravi patologie epatiche, Almarytm non dovrebbe essere usato in tali pazienti a meno che i potenziali benefici non superino chiaramente i rischi.

Se usato è opportuno monitorare all'inizio e durante la terapia, i livelli plasmatici (vedi "Monitoraggio dei livelli plasmatici").

Eventuali incrementi del dosaggio andranno effettuati con molta cautela, tenendo presente che, in tali pazienti, il raggiungimento del plateau richiede più di 4 giorni.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Interazioni farmacologiche

Non è raccomandato l'uso della flecainide con altri farmaci antiaritmici della Classe 1.

Almarytm è stato somministrato a pazienti che ricevevano preparati digitalici o farmaci beta-bloccanti senza reazioni secondarie. Durante la somministrazione ripetuta di Almarytm a soggetti sani stabilizzati su una dose di mantenimento di digossina, sei ore dopo l'assunzione si verificò un aumento del 13% - 19% nei livelli ematici di digossina.

In uno studio su soggetti sani riceventi simultaneamente flecainide e propranololo, i livelli ematici dell'una risultarono aumentati di circa il 20% e quelli dell'altro di circa il 30% rispetto ai valori di controllo. In questo studio formale d'interazione è stato dimostrato che gli effetti inotropi negativi caratteristici di flecainide e propranololo sono risultati additivi. Gli effetti invece sull'intervallo PR sono risultati meno che additivi. I pazienti che negli studi clinici con flecainide ricevettero contemporaneamente farmaci beta-bloccanti non dimostrarono maggiori effetti indesiderati; non di meno dovrebbe essere considerata la possibilità di additività degli effetti inotropi negativi di beta-bloccanti e flecainide.

La flecainide non è largamente legata alle proteine plasmatiche. Studi in vitro con diversi farmaci che potrebbero essere somministrati contemporaneamente mostrarono che l'entità del legame della flecainide alle proteine plasmatiche umane è invariata o solo leggermente diminuita. Quindi non sono prevedibili interazioni con altri farmaci fortemente legati alle proteine (es. gli anticoagulanti). Almarytm inoltre è stato impiegato in un gran numero di pazienti che ricevevano diuretici senza alcuna evidente interazione.

I dati, ancora limitati, ottenuti su pazienti in trattamento con induttori enzimatici (es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) indicano un incremento solo del 30% nell'eliminazione di flecainide. In soggetti sani con somministrazione contemporanea di cimetidina (1 g/die) e flecainide, i livelli plasmatici di quest'ultima sono aumentati di circa il 30% e l'emivita del 10%. In taluni pazienti quando alla terapia con flecainide viene aggiunto amiodarone, i livelli plasmatici di flecainide possono aumentare di due o più volte. L'esperienza sulla simultanea somministrazione di flecainide e disopiramide o verapamil è ancora limitata. Poiché entrambi questi farmaci hanno proprietà inotrope negative e gli effetti della co-somministrazione con flecainide non sono noti, né la disopiramide né il verapamil dovrebbero essere somministrati insieme ad Almarytm salvo che, a giudizio del medico, i benefici di tale associazione superino i possibili rischi.

Esiste pure scarsa esperienza circa la co-somministrazione di flecainide e nifedipina o diltiazem per poterne raccomandare l'associazione.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Poiché non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne gravide e non essendone stata quindi dimostrata l'innocuità, Almarytm dovrebbe essere somministrato in gravidanza soltanto se a giudizio del medico i benefici potenziali giustifichino il possibile rischio per il feto.

Travaglio e parto

Non è noto se l'uso di flecainide durante il travaglio od il parto abbia immediati o tardivi effetti secondari sulla madre o sul feto, influenzi la durata del travaglio o del parto o aumenti la possibilità di parto con forcipe od altri interventi ostetrici.

Allattamento

I risultati di uno studio condotto nelle madri dopo il parto indicano che la flecainide viene escreta nel latte materno a concentrazioni fino a 4 volte (in media 2,5 volte) rispetto a quelle plasmatiche. Assumendo un livello plasmatico materno al picco dell'intervallo terapeutico (1mg/ml), la dose calcolata per neonato che assume circa 700 ml di latte materno al giorno dovrebbe essere inferiore a 3 mg.

A motivo dei potenziali gravi effetti indesiderati sul neonato, il medico dovrebbe decidere se fare interrompere l'allattamento o l'impiego del farmaco, considerando l'importanza di quest'ultimo per la madre.

04.7 Effetti sulla capacitÓ di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Sinora non risultano essere stati segnalati casi di attenuazione della vigilanza che potessero comportare limitazioni alla guida di autoveicoli o all'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli effetti indesiderati più gravi riportati a seguito dell'uso di Almarytm, descritti in dettaglio al capoverso "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso", furono: nuove od aggravate aritmie che si verificarono nell'1% dei pazienti con aritmie parossistiche sopraventricolari e nel 7% dei pazienti con fibrillazione atriale parossistica; nuove od aggravate aritmie ventricolari si verificarono nel 7% dei pazienti con aritmie ventricolari (extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta), e nuova o aggravata insufficienza cardiaca congestizia che si verificò nel 9,1% dei pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta e nello 0,4% di quelli con aritmie sopraventricolari.

Sono stati segnalati anche casi di blocco atrioventricolare di secondo (0,5%) e terzo grado (0,4%).

I pazienti hanno sviluppato bradicardia sinusale, pausa sinusale o arresto sinusale, complessivamente nell'1,2% dei casi (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

La frequenza della maggior parte degli effetti indesiderati gravi probabilmente aumenta con alti valori dei livelli plasmatici di flecainide, specialmente con quelli superiori a 1,0 mg/ml.

Si sono avute rare segnalazioni di innalzamenti isolati dei livelli sierici delle fosfatasi alcaline e delle transaminasi. Tali innalzamenti sono stati asintomatici e nessuna relazione causa-effetto con flecainide è stata stabilita.

Negli studi di farmacovigilanza condotti dopo l'introduzione del farmaco sul mercato, si sono avute rare segnalazioni di disfunzioni epatiche comprendenti colestasi e insufficienza epatica e rarissime segnalazioni di discrasie ematiche. Quantunque non sia stato stabilito alcun rapporto di causa ed effetto, è consigliabile sospendere la somministrazione di Almarytm nei pazienti nei quali insorgano un inspiegato ittero o segni di disfunzione epatica o discrasie ematiche, onde eliminare la flecainide quale possibile causa.

Gli effetti indesiderati più comuni verificatisi nei pazienti trattati con flecainide sono stati, in ordine di frequenza: capogiri (sono comprese segnalazioni di capogiri, senso di stordimento, debolezza, instabilità, sincope imminente, ecc.), disturbi visivi (sono comprese segnalazioni di offuscamento del visus, difficoltà di messa a fuoco, macchie dinanzi agli occhi, ecc.), dispnea, cefalea, nausea, senso di stanchezza, palpitazioni, dolore al petto, astenia, tremori, stitichezza, edema, dolori addominali.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati, probabilmente correlati alla terapia con flecainide, si sono manifestati in un numero di pazienti variante tra l'1% e meno del 3%.

04.8 Effetti indesiderati generali: malessere, febbre. Cardiovascolari: tachicardia, pausa od arresto sinusali. Gastrointestinali: vomito, diarrea, dispepsia, anoressia. Cutanei: esantema. Visivi: diplopia. Sistema nervoso: ipoestesia, parestesia, paresi, atassia, rossore, sudorazione, vertigine, sincope, sonnolenza, tinnito. Psichiatrici: malessere, ansietà, insonnia, depressione.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati, probabilmente correlati alla flecainide, sono stati riferiti in meno dell'1% dei pazienti.

04.8 Effetti indesiderati generali: labbra, lingua e bocca gonfie, artralgia, broncospasmo, mialgia. Cardiovascolari: angina pectoris, blocco AV di secondo e terzo grado, bradicardia, ipertensione, ipotensione. Gastrointestinali: flatulenza. Sistema urinario: poliuria, ritenzione urinaria. Ematologici: leucopenia, trombocitopenia. Cutanei: orticaria, dermatite esfoliativa, prurito. Visivi: dolore o irritazione oculare, fotofobia, nistagmo. Sistema nervoso: contrazioni involontarie, debolezza, alterazione del gusto, secchezza delle fauci, convulsioni, impotenza, disturbi della parola, stupore. Psichiatrici: amnesia, confusione, diminuzione della libido, spersonalizzazione, euforia, aumentata attività onirica, apatia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non è stato identificato alcuno specifico antidoto per il trattamento di sovradosaggio da flecainide. Indagini su animali suggeriscono che i seguenti eventi potrebbero verificarsi a seguito di sovradosaggio: prolungamento dell'intervallo PR, aumento della durata del QRS, dell'intervallo Q-T e dell'ampiezza dell'onda T; riduzione nel ritmo e nella contrattilità del miocardio; disturbi della conduzione; ipotensione e decesso per insufficienza respiratoria od asistolia. Il trattamento di casi di sovradosaggio dovrebbe includere misure di supporto e prevedere quanto segue: rimozione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale; somministrazione di agenti inotropi o stimolanti cardiaci quali dopamina, dobutamina o isoproterenolo; ventilazione forzata; circolazione assistita come contro-pulsione diastolica e inserimento temporaneo di un "pace-maker" transvenoso nel caso di blocco di conduzione.

A causa della lunga emivita plasmatica della flecainide (da 12 a 27 ore nei pazienti riceventi dosi normali) e della possibilità di cinetiche di eliminazione marcatamente non lineari a posologie molto elevate, può essere necessario che queste misure di supporto siano proseguite per lunghi periodi di tempo. L'emodialisi non costituisce un mezzo efficace per rimuovere la flecainide dal circolo.

Dal momento che l'eliminazione urinaria di flecainide è rallentata quando le urine sono molto basiche (pH ³8), teoricamente, in casi di sovradosaggio con urine molto basiche, la loro acidificazione può essere utile per facilitare l'escrezione del farmaco. Non è dimostrato, invece, che l'acidificazione di urine a pH normale aumenti l'escrezione urinaria di flecainide.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Proprietà elettrofisiologiche

I risultati delle molteplici indagini qualificano la flecainide acetato come un potente farmaco antiaritmico della Classe 1C di Vaughan-Williams (anestetico locale).

Esso deprime significativamente, in misura correlata alla dose, la conduzione entro il tessuto miocardico rallentando la depolarizzazione della cellula cardiaca (fase 0); si dimostra agire prevalentemente sul sistema di conduzione di His-Purkinje (conduzione H-V) e, in modo minore, sulla conduzione nodale atrio-ventricolare e interatriale.

Un effetto significativo sul periodo refrattario è stato osservato solo nel ventricolo. Il tempo di recupero del nodo del seno (corretto in ragione della frequenza cardiaca sia del ciclo spontaneo che stimolato) può aumentare significativamente in alcuni casi, in particolare nei pazienti con malattia del nodo del seno (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

Proprietà emodinamiche

La flecainide acetato non modifica in genere la frequenza cardiaca, anche se raramente può essere associata alla comparsa di bradicardia o tachicardia.

È stato peraltro osservato un suo lieve effetto inotropo negativo, con riduzione della frazione d'eiezione dopo dose singola di 200 mg. L'aumento o la diminuzione della frazione d'eiezione sono stati osservati durante la somministrazione cronica di dosi terapeutiche.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

A seguito di somministrazione orale la biodisponibilità è pressoché completa (oltre il 90% della dose) e indipendente dal cibo. La flecainide non subisce alcuna significativa biotrasformazione pre-sistemica nel fegato e, nella maggior parte dei casi, induce picchi ematici proporzionali alla dose dopo circa 3 ore (range 1-6 ore). I livelli ematici stabiliti si raggiungono dopo 3-5 giorni dall'inizio della terapia: non si è avuta alcuna dimostrazione di accumulo dopo trattamento prolungato. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche del farmaco risultano comprese tra 0,2-1,0 mg/ml.

Nel soggetto sano l'emivita di eliminazione dopo somministrazione orale singola e ripetuta è di circa 14 ore. In pazienti aritmici l'emivita plasmatica di eliminazione per somministrazione orale ripetuta è di circa 20 ore (range 12-27 ore). L'escrezione è essenzialmente urinaria, per circa il 30% della dose come flecainide inalterata e per il resto come metaboliti: solo il 5% è eliminato con le feci.

Nel caso delle urine con pH ³ 8, come, per esempio, nei casi con acidosi renale tubulare o nei pazienti a dieta strettamente vegetariana, l'eliminazione della flecainide risulta molto rallentata.

L'eliminazione della flecainide dipende dalla funzione renale. Un aumento della disfunzione dei reni si accompagna alla riduzione della quantità escreta di farmaco inalterato e all'aumento del tempo di emivita plasmatica. Nel caso di contemporaneo aumento del metabolismo della flecainide, la relazione tra clearance renale ed eliminazione del farmaco dal plasma non è lineare.

Nei pazienti con scompenso cardiaco in classe III NYHA, l'eliminazione del farmaco dal plasma è moderatamente rallentata (tempo di emivita media di 19 ore rispetto alle 14 ore nei pazienti senza scompenso); anche l'escrezione di farmaco inalterato con le urine viene modificata in un modo simile.

I livelli plasmatici aumentano solo lievemente con l'aumento dell'età tra 20 e 80 anni. L'eliminazione della flecainide dal plasma può essere rallentata sebbene in maniera non significativa nei soggetti anziani rispetto ai giovani. Infatti i pazienti fino a 80 anni sono stati trattati con i dosaggi abituali di flecainide senza aumento delle reazioni avverse.

La flecainide si lega alle proteine plasmatiche per circa il 40%, indipendentemente dai livelli plasmatici quando essi siano compresi tra 0,015 - 3,4 mg/ml. Per questo motivo non si verificano interazioni tra la flecainide ed altri farmaci al livello di legame proteico.

Durante l'emodialisi viene eliminato solo l'1% della flecainide somministrata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tossicità acuta: nel topo, ratto e cane, dosi singole diverse del farmaco fino a 500 mg/kg, somministrate per via orale, endovenosa ed intraperitoneale, indussero atassia, dispnea e convulsioni. In tutte le specie la morte intervenne per depressione respiratoria. Gli animali sopravvissuti si ripresero rapidamente senza alcun osservabile effetto residuo.

Tossicità subacuta: per somministrazione orale ripetuta nel ratto in dosi di 160 mg/kg/giorno e nel cane a 40 mg/kg/giorno per tre mesi si osservarono rispettivamente modeste variazioni nel peso corporeo e di alcuni organi ed alterazioni elettrocardiografiche facilmente reversibili.

Tossicità cronica: dosi orali fino a 60 mg/kg/giorno nel topo e nel cane per 18 mesi e nel ratto per 24 mesi non produssero alcun effetto tossico sul cuore. Le previste alterazioni elettrocardiografiche si dimostrarono reversibili. Gli indici di sopravvivenza rimasero invariati e non si rilevarono altri importanti segni di tossicità nei parametri (ematologici, istologici, ecc.) esaminati.

Nei vari tests sperimentali la flecainide si è dimostrata priva di effetti cancerogeni e mutageni, né ha influenzato in alcun modo la fertilità o la funzionalità riproduttiva degli animali trattati.

Nel ratto e nella scimmia non è stato osservato un effetto teratogeno a dosi fino a 50 e 80 mg/kg/die rispettivamente. Nel ratto è stato notato un ritardo della ossificazione sternale e vertebrale a dosaggi più elevati.

In una specie di coniglio (Nuova Zelanda) la flecainide alla dose di 30 e 35 mg/kg/die ha dimostrato un effetto teratogeno (zampe a bastone, anomalie dello sterno e delle vertebre, anomalie del setto ventricolare del cuore) e embriotossico (aumento del riassorbimento). Tuttavia non è stato osservato nessun effetto simile quando la flecainide è stata somministrata fino alle dosi di 30 mg/kg/die in un'altra specie di coniglio (Olandese).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Ogni compressa contiene:amido di mais gelatinizzato; cellulosa microcristallina; olio vegetale idrogenato; magnesio stearato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non sono note per la flecainide acetato incompatibilità di natura farmaceutica.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Cinque anni dalla data di preparazione.

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Nessuna.

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Astuccio di cartone litografato da 20 compresse ciascuno, in blister di PVC e alluminio.

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Nessuna particolare istruzione per l'uso.

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3M ITALIA S.p.A.

Via S. Bovio, 3 - 20090 Segrate (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Almarytm 20 compresse AIC n. 025728015

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica (ripetibile).

Da usare sotto il diretto controllo del medico.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Almarytm 20 compresse:1986 - Rinnovo: giugno 2000

y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

Farmaco non soggetto al DPR 309/1990.

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Agosto 1998

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